Thalidomide, verbinding in de geneeskunde die aanvankelijk werd gebruikt als kalmerend middel en als anti-emeticum tot de ontdekking dat het ernstige foetale misvormingen veroorzaakte. Thalidomide werd halverwege de jaren vijftig in West-Duitsland ontwikkeld en bleek slaperigheid en slaap te veroorzaken. Het medicijn bleek buitengewoon veilig te zijn, met weinig bijwerkingen en weinig of geen toxiciteit, zelfs niet bij hoge doses. Nader onderzoek toonde aan dat thalidomide bijzonder goed geschikt was voor het verlichten van misselijkheid en andere symptomen die verband houden met ochtendmisselijkheid bij zwangere vrouwen. De potentieel schadelijke effecten van het medicijn op de foetussen van bepaalde zoogdieren werden tijdens het testen niet herkend.
Teratogene effecten
Thalidomide kwam in 1958 op de markt als behandeling voor ochtendmisselijkheid in meer dan 40 landen. Het bleek al snel teratogene effecten te hebben - het veroorzaakte ernstige misvormingen bij zuigelingen geboren uit moeders die het medicijn tijdens de vroege zwangerschap hadden gebruikt. Deze omvatten phocomelia ("seal ledematen", waarin de lange botten in de armen en benen zich niet ontwikkelen) en andere misvormingen zoals afwezigheid of misvorming van het uitwendige oor, fusiedefecten van het oog en afwezigheid van de normale openingen van de maagdarmkanaal. Foetussen zijn alleen kwetsbaar voor de effecten van het medicijn in de periode van 27 tot 40 dagen na de conceptie, maar het medicijn veroorzaakte desalniettemin misvormingen bij naar schatting 5.000 tot 10.000 zuigelingen. Toen deze effecten bekend werden, werd thalidomide in 1961–62 van de markt gehaald. In de Verenigde Staten keurde de Food and Drug Administration (FDA) thalidomide traag goed, dus werd het daar nooit voor klinisch gebruik gedistribueerd.
Jarenlang was het mechanisme waardoor thalidomide geboorteafwijkingen bij mensen veroorzaakte niet volledig bekend. Eind jaren vijftig vermoedden artsen en farmacologen weinig dat thalidomide misvormingen bij een foetus kon veroorzaken. Het probleem werd ook bemoeilijkt door het feit dat thalidomide alleen schadelijk is tijdens specifieke tijden in de ontwikkeling van de menselijke foetus. In de jaren negentig ontdekten wetenschappers dat thalidomide een krachtige remmer was van angiogenese (vorming van bloedvaten). In de vroege jaren 2000 toonden onderzoekers die de effecten van thalidomide op de ontwikkeling van ledematen bij kippenembryo's onderzochten, aan dat de remming van angiogenese door het medicijn bijdroeg aan de misvorming van ledematen tijdens de ontwikkeling van de foetus. Ze ontdekten ook dat blootstelling van de embryo's aan thalidomide resulteerde in tijdelijke remming van de vaatontwikkeling in bepaalde weefsels van het zich ontwikkelende kuiken, maar veroorzaakte een permanent verlies van bloedvaten in andere weefsels. Of de embryo's stierven of overleefden met ledemaatdefecten, was voornamelijk afhankelijk van het tijdstip van blootstelling aan het geneesmiddel. Men vermoedde dat de weefselselectiviteit en de timing van de toediening van het geneesmiddel de onderliggende factoren zijn die de variabiliteit en de omvang van de misvorming veroorzaken die wordt waargenomen bij mensen die eind jaren vijftig en begin jaren zestig werden geboren met thalidomide-gerelateerde ledemaatdefecten.
Thalidomide bindt zich aan een eiwit dat bekend staat als cereblon, dat normaal gesproken actief is tijdens de embryonale ontwikkeling. Hoewel de precieze rol van cereblon bij de ontwikkeling niet goed bekend is, heeft onderzoek aangetoond dat de binding aan thalidomide resulteert in afwijkingen in de ontwikkeling van vinnen en ledematen in respectievelijk zebravis- en kuikenembryo's. Het is onduidelijk of de remmende werking van het medicijn op angiogenese en de binding ervan aan de cereblon samenwerken om ledemaatdefecten te veroorzaken.
