Farmaceutische industrie

Ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen

Ontwikkelingsproces van geneesmiddelen

Er worden verschillende benaderingen gebruikt om chemische verbindingen te identificeren die kunnen worden ontwikkeld en op de markt worden gebracht. De huidige stand van de chemische en biologische wetenschappen vereist voor farmaceutische ontwikkeling schrijft voor dat 5.000-10.000 chemische verbindingen laboratoriumonderzoek moeten ondergaan voor elk nieuw geneesmiddel dat is goedgekeurd voor gebruik bij mensen. Van de 5.000-10.000 verbindingen die worden gescreend, zullen er ongeveer 250 deelnemen aan preklinische tests en 5 aan klinische tests. Het totale proces van ontdekking tot marketing van een medicijn kan 10 tot 15 jaar duren. Deze sectie beschrijft enkele van de processen die door de industrie worden gebruikt om nieuwe medicijnen te ontdekken en te ontwikkelen. Het stroomschema geeft een algemeen overzicht van dit ontwikkelingsproces.

Onderzoek en ontdekking

Farmaceutische producten worden geproduceerd als resultaat van activiteiten die worden uitgevoerd door een complex scala van openbare en particuliere organisaties die zich bezighouden met de ontwikkeling en productie van geneesmiddelen. Als onderdeel van dit proces doen wetenschappers van veel door de overheid gefinancierde instellingen basisonderzoek naar onderwerpen als chemie, biochemie, fysiologie, microbiologie en farmacologie. Basisonderzoek is bijna altijd gericht op het ontwikkelen van een nieuw begrip van natuurlijke stoffen of fysiologische processen in plaats van specifiek gericht te zijn op de ontwikkeling van een product of uitvinding. Dit stelt wetenschappers van openbare instellingen en in de particuliere industrie in staat om nieuwe kennis toe te passen op de ontwikkeling van nieuwe producten. De eerste stappen in dit proces worden grotendeels uitgevoerd door basiswetenschappers en artsen die werkzaam zijn bij verschillende onderzoeksinstellingen en universiteiten. De resultaten van hun studies worden gepubliceerd in wetenschappelijke en medische tijdschriften. Deze resultaten vergemakkelijken de identificatie van potentiële nieuwe doelen voor het ontdekken van geneesmiddelen. De doelen kunnen een medicijnreceptor, een enzym, een biologisch transportproces of een ander proces zijn dat betrokken is bij het lichaamsmetabolisme. Zodra een doelwit is geïdentificeerd, wordt het grootste deel van het resterende werk dat betrokken is bij het ontdekken en ontwikkelen van een medicijn, uitgevoerd of geleid door farmaceutische bedrijven.

Bijdrage van wetenschappelijke kennis aan het ontdekken van geneesmiddelen

Twee klassen van antihypertensiva dienen als voorbeeld van hoe verbeterde biochemische en fysiologische kennis van één lichaamssysteem heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van geneesmiddelen. Hypertensie (hoge bloeddruk) is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van hart- en vaatziekten. Een belangrijke manier om hart- en vaatziekten te voorkomen, is het onder controle houden van hoge bloeddruk. Een van de fysiologische systemen die betrokken zijn bij bloeddrukregeling is het renine-angiotensinesysteem. Renine is een enzym dat in de nier wordt aangemaakt. Het werkt op een bloedeiwit om angiotensine te produceren. De details van de biochemie en fysiologie van dit systeem zijn uitgewerkt door biomedische wetenschappers die werken in ziekenhuizen, universiteiten en onderzoekslaboratoria van de overheid over de hele wereld. Twee belangrijke stappen in de productie van het fysiologische effect van het renine-angiotensinesysteem zijn de omzetting van inactief angiotensine I in actief angiotensine II door angiotensine-converterend enzym (ACE) en de interactie van angiotensine II met zijn fysiologische receptoren, waaronder AT1-receptoren. Angiotensine II werkt samen met AT1-receptoren om de bloeddruk te verhogen. Kennis van de biochemie en fysiologie van dit systeem suggereerde aan wetenschappers dat er nieuwe medicijnen zouden kunnen worden ontwikkeld om een ​​abnormaal hoge bloeddruk te verlagen.

Een medicijn dat ACE remde, zou de vorming van angiotensine II verminderen. Een afnemende vorming van angiotensine II zou op zijn beurt resulteren in een verminderde activering van AT1-receptoren. Er werd dus aangenomen dat geneesmiddelen die ACE remmen de bloeddruk zouden verlagen. Deze veronderstelling bleek correct te zijn en er werd een klasse van antihypertensiva ontwikkeld, ACE-remmers genaamd. Evenzo werd, zodra de rol van AT1-receptoren bij het handhaven van de bloeddruk was begrepen, aangenomen dat geneesmiddelen die AT1-receptoren zouden kunnen blokkeren, antihypertensieve effecten zouden veroorzaken. Opnieuw bleek deze veronderstelling juist en werd een tweede klasse van antihypertensiva ontwikkeld, de AT1-receptorantagonisten. Agonisten zijn medicijnen of van nature voorkomende stoffen die fysiologische receptoren activeren, terwijl antagonisten medicijnen zijn die die receptoren blokkeren. In dit geval is angiotensine II een agonist op AT1-receptoren en zijn de antihypertensieve AT1-geneesmiddelen antagonisten. Antihypertensiva illustreren de waarde van het ontdekken van nieuwe medicijndoelen die nuttig zijn voor grootschalige screeningstests om loodchemicaliën voor medicijnontwikkeling te identificeren.

Drugstest

Bronnen van verbindingen

Het screenen van chemische verbindingen op mogelijke farmacologische effecten is een zeer belangrijk proces voor het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen. Vrijwel elk chemisch en farmaceutisch bedrijf ter wereld heeft een bibliotheek met chemische verbindingen die in de afgelopen decennia zijn gesynthetiseerd. Historisch gezien zijn veel verschillende chemicaliën afgeleid van natuurlijke producten zoals planten, dieren en micro-organismen. Veel meer chemische verbindingen zijn verkrijgbaar bij universitaire chemici. Bovendien hebben geautomatiseerde, combinatorische chemiemethoden met hoge output honderdduizenden nieuwe verbindingen toegevoegd. Of een van deze miljoenen verbindingen de kenmerken heeft die hen in staat zullen stellen om drugs te worden, moet nog worden ontdekt door een snelle, zeer efficiënte screening van geneesmiddelen.

Lead chemische identificatie

Het kostte Paul Ehrlich jaren om de 606 chemicaliën te screenen die resulteerden in de ontwikkeling van arsfenamine als de eerste effectieve medicamenteuze behandeling voor syfilis. Vanaf ongeveer de tijd van het succes van Ehrlich (1910) tot de tweede helft van de 20e eeuw waren de meeste screeningtests voor potentiële nieuwe geneesmiddelen bijna uitsluitend afhankelijk van schermen bij hele dieren zoals ratten en muizen. Ehrlich screende zijn verbindingen bij muizen met syfilis, en zijn procedures bleken veel efficiënter dan die van zijn tijdgenoten. Sinds het laatste deel van de 20e eeuw hebben geautomatiseerde in-vitrotesttechnieken het mogelijk gemaakt om tienduizenden chemische verbindingen binnen één dag te screenen op werkzaamheid. In in vitro schermen met grote capaciteit worden individuele chemicaliën gemengd met medicijndoelen in kleine, reageerbuisachtige putjes van microtiterplaten, en gewenste interacties van de chemicaliën met de medicijndoelen worden geïdentificeerd door een verscheidenheid aan chemische technieken. De medicijndoelen in de schermen kunnen celvrij zijn (enzym, medicijnreceptor, biologische transporter of ionenkanaal), of ze kunnen gekweekte bacteriën, gisten of zoogdiercellen bevatten. Chemicaliën die op wenselijke manieren met doelwitten voor geneesmiddelen interageren, worden bekend als leads en worden onderworpen aan verdere ontwikkelingstests. Ook kunnen extra chemicaliën met licht gewijzigde structuren worden gesynthetiseerd als de loodverbinding niet ideaal lijkt. Zodra een leidende chemische stof is geïdentificeerd, zal deze enkele jaren dierstudies in farmacologie en toxicologie ondergaan om toekomstige veiligheid en werkzaamheid bij de mens te voorspellen.

Loodverbindingen uit natuurlijke producten

Een andere zeer belangrijke manier om nieuwe medicijnen te vinden, is door chemicaliën te isoleren van natuurlijke producten. Digitalis, efedrine, atropine, kinine, colchicine en cocaïne werden uit planten gezuiverd. Schildklierhormoon, cortisol en insuline waren oorspronkelijk geïsoleerd uit dieren, terwijl penicilline en andere antibiotica afkomstig waren van microben. In veel gevallen werden plantaardige producten honderden of duizenden jaren lang gebruikt door inheemse volkeren van over de hele wereld voordat ze door wetenschappers uit geïndustrialiseerde landen werden 'ontdekt'. In de meeste gevallen leerden deze inheemse volken welke planten medicinale waarde hadden op dezelfde manier als zij leerden welke planten veilig waren om te eten - vallen en opstaan. Etnofarmacologie is een tak van de medische wetenschap waarin de geneesmiddelen die worden gebruikt door geïsoleerde of primitieve mensen worden onderzocht met behulp van moderne wetenschappelijke technieken. In sommige gevallen worden chemicaliën met gewenste farmacologische eigenschappen geïsoleerd en worden het uiteindelijk medicijnen met eigenschappen die herkenbaar zijn in het natuurlijke product. In andere gevallen worden chemicaliën met unieke of ongebruikelijke chemische structuren geïdentificeerd in het natuurlijke product. Deze nieuwe chemische structuren worden vervolgens onderworpen aan drugsschermen om te bepalen of ze een potentiële farmacologische of medicinale waarde hebben. Er zijn veel gevallen waarin dergelijke chemische structuren en hun synthetische analogen worden ontwikkeld als geneesmiddelen met toepassingen die anders zijn dan die van het natuurlijke product. Een van die verbindingen is het belangrijke taxolgeneesmiddel tegen kanker, dat werd geïsoleerd uit de taxus uit de Stille Oceaan (Taxus brevifolia).