Isaac van Antiochië, ook wel Isaac de Grote genoemd, (overleden c. 460), Syrische schrijver, waarschijnlijk een priester van een onafhankelijke Syrisch-Christelijke kerk en auteur van een schat aan theologische literatuur en historisch vers dat gebeurtenissen in Rome en Klein-Azië beschrijft.
Volgens Byzantijnse kroniekschrijvers uit de 5e eeuw was Isaac een inwoner van Amida, in de buurt van het moderne Erzurum, Turkije. In Rome schreef hij een couplet over de burgerfeesten van 404 en de verovering van Rome door de Visigoten onder Alarik in 410. Tijdens latere reizen werd hij om onbekende redenen kort gevangengezet door de Byzantijnen in Constantinopel.
Isaac vestigde zich vervolgens bij de christelijke gemeenschap in Antioch, het moderne Antakya, Turkije, en ontving waarschijnlijk heilige bevelen van een Jacobitische bisschop, het hoofd van de miaphysite-christenen, een Syrische kerk die benadrukte dat Christus één natuur had (zie Syrisch-orthodoxe kerk).
Isaac wordt gecrediteerd met een langdurig poëtisch verslag van de vernietiging van Antiochië door een aardbeving in 459. Hij is ook de gereputeerde auteur van twee werken die respectievelijk 60 en 40 mēmrē bevatten, of poëtische verhandelingen. Deze geschriften en een reeks commentaren op theologische en ascetische onderwerpen worden nu door hedendaagse wetenschappers algemeen beschouwd als het werk van misschien drie schrijvers met dezelfde naam die in of rond Antiochië wonen, maar met verschillende theologische opvattingen. De werken zijn bewerkt door G. Bickell, Sancti Isaaci Antiocheni, doctoris Syrorum, opera omnia, 2 vol. (1873-1877; "Complete Works of Holy Isaac of Antioch, Doctor of the Syrians"), en, door P. Bedjan, Sancti Isaaci Syri Antiocheni homiliae syriacae (1903; "Syriac Homilies of the Holy Syrian Isaac of Antioch").
