Katholieke samenzweringen en de Spaanse Armada
Die geheime inspanningen zouden rechtstreeks leiden tot de ontmaskering van twee meer serieuze complotten om Elizabeth af te zetten en het katholicisme naar Engeland te herstellen. Een spion in de Franse ambassade in Londen - die plausibel is geïdentificeerd als Giordano Bruno (geschreven onder het pseudoniem Henry Fagot), een vervallen Dominicaanse monnik die later bekend zou worden als een vrijdenkende filosoof van de Italiaanse Renaissance - waarschuwde Walsingham voor clandestiene correspondentie met Mary die door de ambassade werd geleid. Het complot werd verbroken met de arrestatie van de belangrijkste tussenpersoon, Francis Throckmorton, in november 1583. In zijn bezit waren belastende documenten, waaronder een kaart met invasiepoorten en een lijst met katholieke supporters in Engeland. Onder foltering onthulde Throckmorton een plan voor de invasie van Engeland door Spaanse en Franse troepen in overleg met een opstand van Mary's volgelingen. De Spaanse ambassadeur werd verbannen en de diplomatieke contacten met Spanje werden verbroken.
De tweede samenzwering, de Babington Plot (vernoemd naar samenzweerder Anthony Babington), werd in augustus 1586 ontmaskerd met de hulp van Walsingham's dubbele agenten en code-experts, die, zonder dat Mary's agenten dit wisten, feitelijk hun middelen leverden om met Mary te communiceren via gecodeerde brieven binnen een biervat gesmokkeld. De brieven bevestigden Mary's medeplichtigheid aan de poging om Elizabeth af te zetten, wat leidde tot Mary's proces, veroordeling en executie.
Het inlichtingenwerk van Walsingham zou ook een rol spelen in de komende oorlog met Spanje. Hij hielp de voorbereidingen voor de verrassingsaanval van Sir Francis Drake in de haven van Cádiz in april 1587 te maskeren door een opzettelijk vals rapport over Drake's plannen door te geven aan de Engelse ambassadeur in Parijs, die volgens Walsingham terecht had betaald voor de Spanjaarden. De talloze spionnen van Walsingham verschaften gedetailleerde rapporten over de Spaanse voorbereidingen voor het zeilen van de Armada tegen Engeland in juli 1588.
Walsingham trouwde tweemaal (beide keren met weduwe): met Anne Barnes Carleill (soms gespeld als Carlyle) in 1562 en, na haar dood, met Ursula St. Barbe Worseley in 1566. Zijn dochter Frances (1567–1632) trouwde achtereenvolgens twee van de meest prominente figuren in Elizabeth's binnenste cirkel: de dichter en hoveling Sir Philip Sidney (1583) en Robert Devereux, de 2e graaf van Essex (1590), een favoriet van Elizabeth's die in 1601 wegens verraad werd geëxecuteerd na een mislukte poging tot staatsgreep. (Haar derde echtgenoot was Richard Burke, 4de graaf van Clanricarde.) Walsingham kreeg een aantal lucratieve voorkeuren en landgoederen van de kroon, waaronder het landhuis van Barn Elms, in de buurt van Richmond Palace. Maar hij stierf blijkbaar met aanzienlijke schulden, gedeeltelijk doordat hij de schulden van Sidney's nalatenschap had aangenomen.
